Bibliographische Zulassungsanträge für Phytopharmaka

Im Zulassungsverfahren für pflanzliche Kombinationsarzneimittel (Phytopharmaka) ist ausreichend zu begründen, dass jeder Wirkstoff in der gewählten Dosierung entweder die Wirksamkeit des Präparats im vorgegebenen Anwendungsgebiet fördert oder unerwünschten Effekten entgegenwirkt.

Bei einem bibliographischen Zulassungsantrag sind die Anforderungen an die Begründung der therapeutischen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der Wirkstoffe nicht deshalb herabgesetzt, weil Arzneimittel mit identischer Wirkstoffkombination bereits auf dem deutschen und europäischen Markt zugelassen und etabliert sind.

Nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG darf das BfArM als zuständige Bundesoberbehörde die Zulassung eines Arzneimittels, das mehr als einen Wirkstoff enthält, versagen, wenn eine ausreichende Begründung fehlt, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, wobei die Besonderheiten der jeweiligen Arzneimittel in einer risikogestuften Bewertung zu berücksichtigen sind. Die Voraussetzungen dieses Versagungsgrundes sind in der Rechtsprechung des Bundesverwaltungsgerichts geklärt^[1]. Danach hat das Erfordernis der therapeutischen Wirksamkeit bei einem Kombinationsarzneimittel für jeden arzneilich wirksamen Bestandteil dasselbe Gewicht wie bei einem Monopräparat^[2]. Deshalb sind an den Beleg des positiven Beitrags jedes arzneilich wirksamen Bestandteils eines Kombinationsarzneimittels keine geringeren Anforderungen zu stellen als an die Begründung der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Präparats selbst^[3]. Entsprechend hat das Bundesverwaltungsgericht bei homöopathischen Kombinationsarzneimitteln angenommen, dass der Gesetzgeber im Grundsatz keine qualitativ geringeren Begründungsanforderungen vorgesehen hat^[4]. Diese Anforderungen gelten sinngemäß auch für pflanzliche Kombinationspräparate (Phytopharmaka) im Sinne des § 4 Abs. 29 AMG^[5].

Zur Begründung des positiven Beitrags der Wirkstoffe eines Kombinationsarzneimittels gehört der Beleg, dass jeder einzelne Wirkstoff entweder die Wirksamkeit des Präparats in der vorgegebenen Indikation fördert oder unerwünschten Effekten entgegenwirkt. Ausreichend dafür ist, dass der therapeutisch erwünschte Wirkungseintritt früher erreicht, verstärkt oder verlängert wird oder der erstrebte Heilerfolg mit einer geringeren Menge des Arzneimittels erreicht werden kann^[6]. Es ist ferner erforderlich, dass der Antragsteller mit den eingereichten Unterlagen die Zweckmäßigkeit der gewählten Dosierung der einzelnen Wirkstoffe belegt. Insofern gilt nichts anderes als für das Gesamtpräparat, für das nach § 24 Abs. 1 Satz 1 i.V.m. Satz 2 Nr. 3 AMG aus den eingereichten Unterlagen hervorgehen muss, ob die vorgesehene Dosierung zweckmäßig ist. Dies aufgreifend verlangen auch die Arzneimittelprüfrichtlinien (§ 26 AMG) eine Begründung für die Dosierung^[7]. Übertragen auf Kombinationspräparate bedeutet dies, dass die Dosierung für jeden einzelnen Wirkstoff zu begründen ist.

Erfüllt ein Wirkstoff die ihm zugedachte Aufgabe bei der Anwendung des Kombinationsarzneimittels gleichermaßen gut mit einer geringeren Dosis, ist die Verabreichung einer höheren nicht gerechtfertigt; denn ebenso wie jeder in ein Arzneimittel aufgenommene Wirkstoff tendenziell die Gefahr zusätzlicher unerwünschter Wirkungen erhöht, birgt auch die Zunahme der aufgenommenen Wirkstoffmenge ein erhöhtes Risiko nachteiliger Effekte. Eine gesicherte Aussage über die Qualität des Beitrags lässt sich daher erst treffen, wenn auch über die zweckmäßige Dosierung des Wirkstoffs aussagekräftige Erkenntnisse vorliegen^[8]. Nicht nachvollziehbare Mengenverhältnisse der arzneilich wirksamen Bestandteile eines Kombinationspräparats können folglich die Versagung der Zulassung rechtfertigen^[9].

Abstriche an der Kombinationsbegründung sind nicht deshalb gerechtfertigt, weil Arzneimittel mit identischer Wirkstoffkombination bereits auf dem Markt etabliert^[10] sind. Für den von der Klägerin geforderten Verzicht auf die Begründung der Wirksamkeit und Dosierung der Einzelwirkstoffe wegen der Zulassung identischer Präparate im In- und Ausland bietet das Arzneimittelgesetz keinen Ansatz.

Die Zulassung eines Arzneimittels mit identischen Wirkstoffen im europäischen Ausland eröffnet der Klägerin das Verfahren der gegenseitigen Anerkennung nach § 25b Abs. 2, 4 AMG. Die dort vorgesehenen unionsrechtlichen Erleichterungen für eine Zulassung kommen einem Antragsteller aber nur dann zugute, wenn er den dafür vorgezeichneten Weg auch einschlägt, also die Zulassung des in dem anderen Mitgliedstaat zugelassenen Arzneimittels für das Inland beantragt. Diesen Weg hat die Klägerin jedoch nicht beschritten. Eine weitergehende Wirkung des § 25b Abs. 2 AMG auf die Neuzulassung von Arzneimitteln im Inland besteht nicht.

Die Leitlinien der European Medicines Agency (EMA) zu fixen Arzneimittelkombinationen stützen die Ansicht der Klägerin ebenfalls nicht^[11]. Das Berufungsgericht hat sich mit diesen Leitlinien auseinandergesetzt und eine rechtliche Bindungswirkung zutreffend verneint. Auch wenn den Leitlinien, mit denen eine Präzisierung der Arzneimittel-Richtlinie 2001/83/EG im Bereich der Kombinationspräparate angestrebt wird, durchaus Hinweise für das Verständnis von § 22 Abs. 2, 3 und 3a und § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG zu entnehmen sind, ergeben diese nach den Feststellungen des Berufungsgerichts aber doch nicht, dass die Anforderungen an die Kombinationsbegründung im Arzneimittelzulassungsverfahren in der von der Klägerin geforderten Weise abgesenkt sind. Auch die Leitlinien verlangen vielmehr eine ausreichende Begründung der Beiträge der einzelnen Wirkstoffe eines Kombinationspräparats. Der Vortrag der Klägerin im Revisionsverfahren gibt keinen Anlass für ein abweichendes Verständnis.

Auch die Regelung in § 22 Abs. 3 AMG hilft der Klägerin nicht weiter. Zwar gewährt diese Vorschrift für „altbekannte und bewährte“ Arzneimittel Erleichterungen der Begründung; diese beziehen sich allerdings nur auf das dem Antrag beizufügende Erkenntnismaterial, mit dem die therapeutische Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels oder der Wirkstoffkombination belegt werden soll, nicht aber auf den anzulegenden Beurteilungsmaßstab^[12]. Die Klägerin wird durch § 22 Abs. 3 AMG daher nicht davon freigestellt zu begründen, dass im dargelegten Sinne jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet.

Weitere Vorschriften oder Grundsätze, aus denen sich die von der Klägerin erstrebten Begründungserleichterungen ergeben könnten, sind weder von ihr aufgezeigt noch sonst ersichtlich. Der Fall, dass bekannte und bewährte, im In- oder Ausland zugelassene Wirkstoffkombinationen mit dem Status eines „well established use“ erneut zugelassen werden sollen, ist in den genannten Vorschriften abschließend berücksichtigt worden. Dabei misst das Gesetz der Arzneimittelsicherheit (§ 1, § 4 Abs. 34 AMG) durchweg einen höheren Stellenwert zu als der Erleichterung der Zulassung. Es wird von dem Grundsatz beherrscht, dass Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Arzneimitteln stets anhand der jeweils aktuellen Anforderungen beurteilt werden sollen. Das gilt auch für Fälle, in denen wirkstoffgleiche Arzneimittel aufgrund früherer Zulassung auf dem Markt sind. Ähnlich wie im Rahmen einer Nachzulassung (§ 31 Abs. 2 AMG) ist zu überprüfen, ob die Neuzulassung nach den mit dem bisher zugelassenen Arzneimittel gemachten Erfahrungen und nach aktuellen Erkenntnissen und rechtlichen Maßstäben gerechtfertigt ist. Das schließt es – von besonders geregelten Konstellationen abgesehen – aus, eine Zulassung allein auf der Grundlage einer früheren Sach- oder Rechtslage zu erteilen.

Bestätigt wird dies in § 22 Abs. 3 Satz 1 AMG. Nr. 1 dieser Vorschrift regelt den Fall eines Referenzarzneimittels, das mit dem zur Zulassung beantragten Präparat wirkstoffgleich ist. Nicht anders als beim Zulassungsantrag nach § 22 Abs. 2 AMG muss das vom Antragsteller vorzulegende Erkenntnismaterial die Wirkungen und Nebenwirkungen der bekannten Wirkstoffe dokumentieren, und sind die therapeutische Wirksamkeit für das beanspruchte Anwendungsgebiet, die Unbedenklichkeit und Verträglichkeit, die Zweckmäßigkeit der Dosierung und die sonstigen Zulassungsvoraussetzungen zu belegen. Nr. 3 Halbs. 2 stellt zudem klar, dass diese Anforderungen auch für Kombinationsarzneimittel gelten, und aus Nr. 3 Halbs. 1 erschließt sich, dass für die bekannten Bestandteile ebenfalls eine vollständige Dokumentation erforderlich ist^[13].

In der Rechtsprechung des Bundesverwaltungsgerichts ist geklärt, dass Aufbereitungsmonographien zum wissenschaftlichen Erkenntnismaterial zählen, mit dem die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit einer Arzneimittelkombination unterlegt werden können^[14]. Nach § 25 Abs. 7 AMG in der bis zum 16.08.1994 gültigen Fassung hatte die für die Zulassung von Arzneimitteln zuständige Bundesoberbehörde das wissenschaftliche Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 AMG für nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel durch Kommissionen aufbereiten zu lassen und die Ergebnisse bekanntzumachen. Die Kommissionen wurden für bestimmte Anwendungsgebiete, Stoffgruppen und Therapierichtungen gebildet. Die Kommission E war zuständig für die phytotherapeutische Therapierichtung und Stoffgruppe. Für fixe Arzneimittelkombinationen erarbeitete sie Kriterien für die Bewertung, ob die einzelnen arzneilich wirksamen Bestandteile einen positiven Beitrag zur Beurteilung des Gesamtpräparates leisten (§ 22 Abs. 3a AMG) und ob die Kombinationspartner in einer für die Wirksamkeit angemessenen Dosierung enthalten sind^[15]. Die wissenschaftliche Auswertung basierte vor allem auf Monographien der Einzelstoffe, im Übrigen auf unterschiedlichen Quellen medizinischen Erfahrungsmaterials. Die von den Aufbereitungskommissionen beschlossenen Monographien entsprachen im Informationsumfang der Fachinformation (§ 11a AMG). Ihre Endfassung wurde vom Bundesgesundheitsamt im Bundesanzeiger bekanntgemacht^[16].

Hiervon ausgehend spricht grundsätzlich nichts dagegen, auch einen Monographieentwurf als „anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial“ im Sinne des § 22 Abs. 3 Satz 1 AMG zu verwerten. Voraussetzung dafür ist, dass er von der Kommission bereits als veröffentlichungsreif autorisiert worden ist^[17]. Davon sind die Beteiligten im Zulassungsverfahren ausgegangen. Die Veröffentlichung ist nur deshalb unterblieben, weil die bisherigen Aufbereitungskommissionen im Rahmen der Nachzulassung neue Funktionen erhalten hatten^[18].

War der Monographieentwurf aber veröffentlichungsreif, musste er nicht bekannt gemacht worden sein, damit ein Antragsteller ihn zum Gegenstand der Begründung eines so genannten bibliographischen Zulassungsantrags machen durfte; denn dem Erfordernis nach § 25 Abs. 7 Satz 1 AMG a.F., die Ergebnisse einer Aufbereitungsmonographie bekanntzumachen, kommt nicht die Bedeutung einer Wirksamkeitsvoraussetzung zu. Aufbereitungsmonographien sind sachverständige Äußerungen, die Gewicht nach Maßgabe ihres Inhalts beanspruchen und, anders als Normen, auch keine Bindung von Adressaten erzeugen sollen. An veröffentlichte Monographien gebunden war, wie § 25 Abs. 7 Satz 4 und 5 AMG a.F. erkennen lässt, allein die zuständige Bundesoberbehörde, welche bei Entscheidungen über Zulassungsanträge von den Ergebnissen der von ihr bekanntgemachten Monographien nur mit einer ausdrücklichen Begründung abweichen durfte. Diese Regelung zeigt, dass die Bekanntmachung von Monographien allein die Funktion hatte, potenzielle Antragsteller über die regelmäßig angewandte Entscheidungsgrundlage der Zulassungsbehörde zu informieren und ihnen die Begründung von Zulassungsanträgen insoweit zu erleichtern.

Der Monographieentwurf vom 14.12 1994 ist aber aus inhaltlichen Gründen nicht geeignet, die streitigen Zulassungsanträge hinreichend zu stützen. Notwendig dazu wäre, dass dem Entwurf ein aussagekräftiger Auswertungsstand zugrunde liegt und er die nötigen Fachinformationen enthält. An beidem fehlt es hier. Zwar beurteilt der Entwurf die beantragte Kombination in der gewählten Dosierung im Anwendungsgebiet positiv; die hierfür gegebene Begründung genügt aber nicht den aufgezeigten rechtlichen Anforderungen. Zum einen lässt sie nicht erkennen, worauf sich die Einschätzung einer therapeutischen Wirksamkeit der Bestandteile Gartensauerampferkraut, Eisenkraut und Enzianwurzel im beantragten Anwendungsgebiet gründet. Dies wäre angesichts der negativen Erkenntnislage im Übrigen, wie sie oben dargelegt worden ist, aber erforderlich gewesen. Vor allem jedoch ergibt sich kein Anhalt dafür, warum die Einzelwirkstoffe in der angegebenen Dosierung Beiträge zur positiven Beurteilung der Arzneimittel leisten. Auch wenn die Kommission E den gesetzlichen Auftrag hatte, genau diese Fragen nach der therapeutischen Wirksamkeit und zweckmäßigen Dosierung der Wirkstoffe zu klären, ist eine Monographie nur dann zur Stützung eines Zulassungsantrags geeignet, wenn sie über die Mitteilung ihrer Ergebnisse hinaus erkennen lässt, auf welches Erkenntnismaterial sie sich hierbei stützt. Daran mangelt es im Streitfall.

Diese Mängel des Entwurfs hat das BfArM auf der Grundlage der dargelegten Rechtsprechung des Bundesverwaltungsgerichts in den Zulassungsverfahren zutreffend erkannt und im Verfahren nach § 25 Abs. 4 AMG gerügt. Dieser Rüge gegenüber kann sich die Klägerin nicht darauf berufen, dass die Beklagte im Jahre 1997 im Nachzulassungsverfahren für „Sinupret® forte Drageés“ zu einer günstigeren Einschätzung gekommen sei; denn dies wäre angesichts der schon seinerzeit geltenden Anforderungen aus § 22 Abs. 3a, § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG unzutreffend gewesen.

Ist der Monographieentwurf inhaltlich unzureichend, hat es das Niedersächsische Oberverwaltungsgericht^[19] im Ergebnis verfahrensfehlerfrei abgelehnt, den Beweisanträgen der Klägerin nachzugehen.

Ihr Antrag, Beweis zu erheben, dass der Monographieentwurf den aktuellen Stand der Wissenschaft wiedergibt, lief bei zutreffender Würdigung des Entwurfs darauf hinaus, die fehlende Begründung nachzuholen. Zwar ist es im arzneimittelrechtlichen Rechtsstreit über einen Versagungsgrund grundsätzlich möglich, Beweis über die Richtigkeit einer den Zulassungsantrag stützenden Tatsachenbehauptung zu erheben; die Beweisbehauptung muss aber eine Tatsache betreffen, die der Antragsteller rechtzeitig vorgebracht hat. Anderenfalls könnte ein Beweisantrag dazu genutzt werden, den Zulassungsantrag mit Tatsachenmaterial schlüssig zu machen, mit dem der Antragsteller präkludiert ist. So liegt der Fall hier. Das BfArM hatte die Klägerin mit seinem Mängelschreiben vom 02.05.2005 darauf hingewiesen, dass die Kombinationsbegründung auch in Würdigung des Monographieentwurfs der Kommission unzureichend sei. Damit war gemäß § 25 Abs. 4 Satz 4 AMG nach der Versagung der Zulassung mit Bescheiden vom 26.04.2006 das Einreichen von hierauf bezogenen Unterlagen zur Mängelbeseitigung ausgeschlossen^[20]. Dass der Ausschluss, nach einer Entscheidung über die Versagung der Zulassung weitere Unterlagen zur Mängelbeseitigung einzureichen, verfassungsgemäß ist, hat das Bundesverwaltungsgericht bereits entschieden^[21]. Der Fall der Klägerin gibt keine Veranlassung zu weitergehenden Erwägungen. Ein Beweisantrag, der geeignet ist, die Präklusionswirkung zu umgehen, ist allein deshalb abzulehnen.

Bei dieser Lage ist auch die Begründung des Berufungsgerichts nicht zu beanstanden, es sei Sache der Klägerin gewesen, zur Begründung des Zulassungsantrags das dem Kommissionsentwurf zugrunde liegende Material beizubringen. Mit dieser Ansicht hat es die Darlegungs- und Beweislastverteilung im fraglichen Punkt nicht verkannt. Hatte die Klägerin mit dem Monographieentwurf der Kommission E kein genügendes wissenschaftliches Erkenntnismaterial im Sinne des § 22 Abs. 3 AMG vorgelegt, war es nach der Mängelbeseitigungsrüge des BfArM allein an ihr, die in dem Monographieentwurf niedergelegte Auffassung durch Beibringung (etwa) der diesem zugrunde liegenden Erkenntnisse zu stützen. Gegenteiliges würde nur dann gelten, wenn es sich als notwendig erwiesen hätte, eine bereits durch verwertbares und hinreichend aussagekräftiges Material unterlegte Kombinationsbegründung zu erschüttern; denn allein der Umstand, dass es sich bei dem für die erforderliche Begründung notwendigen Material um Erkenntnisse einer bei der Behörde gebildeten Kommission handelt, rechtfertigt keine Umkehr der Darlegungslast.

Bundesverwaltungsgericht, Urteil vom 9. April 2014 – 3 C 10.2013 –

1. vgl. BVerwG, Urteil vom 16.10.2008 – 3 C 23.07, Buchholz 418.32 AMG Nr. 53 Rn. 11 ff. m.w.N.[↩]
2. BVerwG, Urteil vom 16.10.2003 – 3 C 3.03 38[↩]
3. BVerwG, Urteil vom 16.10.2003 – 3 C 28.02, NVwZ-RR 2004, 180, 181; Beschluss vom 08.01.2007 – 3 B 16.06 – PharmR 2007, 159, 160[↩]
4. BVerwG, Urteil vom 16.10.2008 a.a.O. Rn. 15[↩]
5. vgl. BT-Drs. 11/5373 S. 22 und S. 32; BT-Drs. 11/6283 S. 9; BT-Drs. 11/6575 S. 4[↩]
6. BVerwG, Urteile vom 14.10.1993 – 3 C 21.91, BVerwGE 94, 215; und vom 16.10.2003 – 3 C 28.02 – a.a.O. S. 180 unter Bezugnahme auf die Begründung zu § 22 Abs. 3a AMG in BT-Drs. 10/5112 S. 17[↩]
7. vgl. Zweiter Abschnitt Nr. 5.02.4 der Allgemeinen Verwaltungsvorschrift zur Anwendung der Arzneimittelprüfrichtlinien vom 11.10.2004, BAnz S. 22037[↩]
8. vgl. BVerwG, Urteil vom 19.11.2009 – 3 C 10.09, Buchholz 418.32 AMG Nr. 55 Rn. 17[↩]
9. BVerwG, Urteil vom 16.10.2003 – 3 C 28.02 – a.a.O. S. 182[↩]
10. „well used“[↩]
11. vgl. insbesondere Guideline on the Clinical Assessment of Fixed Combinations of Herbal Substances /Herbal Preparations vom 11.01.2006 und Guideline on Clinical Development of Fixed Combination Medicinal Products vom 19.02.2009, http://www.emea.europa.eu[↩]
12. BVerwG, Urteil vom 14.10.1993 – 3 C 46.91 – PharmR 1994, 380, 384 f.[↩]
13. vgl. auch Kügel, in: Kügel/Müller/Hofmann, Arzneimittelgesetz, Kommentar, 2012, § 25 Rn. 59 und 67 und Kloesel/Cyran, Arzneimittelgesetz, Kommentar, Bd. II, Stand: April 2013, § 22 Rn. 95[↩]
14. BVerwG, Urteile vom 16.10.2008 – 3 C 23.07, Buchholz 418.32 AMG Nr. 53 Rn. 28 ff.; vom 19.11.2009 – 3 C 10.09, Buchholz 418.32 AMG Nr. 55 Rn. 25; und vom 18.03.2010 – 3 C 19.09, Buchholz 418.32 AMG Nr. 56 Rn.20; speziell zu Dosierungsempfehlungen der Kommissionen auch Urteil vom 18.05.2010 – 3 C 25.09, Buchholz 418.32 AMG Nr. 57 Rn. 21[↩]
15. Bundesgesundheitsblatt 3/89, S. 125; abgedruckt in: Feiden, Arzneimittelprüfrichtlinien, 1.40[↩]
16. BT-Drs. 11/4250 S. 3 f., S. 9 f.[↩]
17. vgl. Sander, Arzneimittelrecht, Stand: Oktober 2012, § 105 S. 57[↩]
18. vgl. BT-Drs. 12/7572 S. 5[↩]
19. Nds. OVG, Urteil vom 17.04.2013 – OVG 4 LC 58/10[↩]
20. vgl. BVerwG, Urteil vom 27.01.2011 – 3 C 10.10, Buchholz 418.32 AMG Nr. 59 Rn. 14[↩]
21. BVerwG, Beschluss vom 20.01.2014 – 3 B 40.13 14[↩]